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清華大學生命科學系教授張子文，發明了第一個上市的過敏抗體藥物Xolair。近幾年來抗體藥物前景看好，為此《科學人》特邀張子文教授暢談抗體藥物，以及台灣的生物科技前景。
科學人（以下簡稱「科」）：生物科技產業是目前最耀眼的明星產業之一，而其中的抗體藥物在種類與使用量上，這幾年來增加得很快，這類藥物的前景如何？
張子文（以下簡稱「張」）：以往，在製藥與生技的領域，用於發展小分子藥物的經費遠高於生技藥物，但是獲得美國食品及藥物管理局（FDA）通過的新藥，生技藥物（主要是蛋白質藥物）卻佔了一半以上，換句話說，發展生技藥物是比較有效率的。這些生技藥物中，有一半是抗體藥物，所以抗體藥物是所有藥物中很不可忽視的。而且像是以前無法治療疾病，例如風濕性關節炎、氣喘和某些癌症等，現在都可以用抗體來治療。目前銷售抗體藥物Xolair的基因科技公司（Genentech），在製藥公司中以市值來看，已經擠進世界前10大。在這10大公司中，大多是有百年歷史的，像是默克（Merck）、葛蘭素（GlaxoSmithKline）等。這些大公司銷售的藥物種類很多。相較之下，基因科技公司只銷售幾種藥物而已。所以基因科技公司所銷售的藥物，大部份的銷售量都是很大或受到重視，才會這樣。這樣看來，這個市場是很大的。
科：在〈奈米抗體〉中提到來自駱駝的抗體及其應用。您對這項發現以及應用有什麼看法？來自駱駝的奈米抗體和傳統的抗體相較之下，各有什麼優劣之處？
張：用抗體的片段來當藥物，以前也有人嘗試，至於駱駝的特殊抗體當然是一個很新的發現，不過，抗體片段的半衰期只有數小時到一、兩天，能發揮藥效的時間比較短。來自駱駝、沒有輕鏈的抗體，片段會小很多，不過〈奈米抗體〉文中並沒有提到這種抗體片段半衰期是多少。一般來說，片段越小半衰期越短。另外，雖然文中也有提到，不過蛋白質藥物應該是無法口服使用的，因為胃中的酵素會消化蛋白質。胰島素也是小蛋白質，很久之前就發展用來治療糖尿病，但是到目前都還無法口服。
抗體藥物上市之路
科：單株抗體發明迄今，已經將近30年，當初許多人都寄予厚望，但是抗體藥物卻過了10多年才上市，為什麼呢？而您研發的Xolair從研究室進入市場，花了將近20年的時間，很多殷切期盼新藥的人，很想知道為什麼需要那麼久的時間？
張：一般藥物從發現到上市，通常需要15年以上。抗癌症和愛滋病藥物，FDA審查的速度才會比較快；另外，將原有的藥物改良成新藥，也比較快。氣喘和過敏屬於慢性疾病，所以審查過程就比較久。抗IgE的藥物是很新的觀念，學界與臨床醫生很多人持反對意見，因此FDA審查得特別嚴格，在審核的過程中還曾一度遭到退回，認為實驗數據不夠，要補資料，這再進行實驗，又是幾年。FDA的意思是，將來使用這種藥物的人很多，因此要更嚴格。
單株抗體最初是從小鼠得到的，不過後來發現以小鼠為來源的抗體藥物，在注射多次之後，會引發人類的免疫反應，也就是人體會產生能辨認小鼠抗體的抗體，把來自小鼠的抗體中和掉了。所以，單株抗體都要人源化，也就是讓它變成非常近似人類的抗體，才能當成藥物，而這個過程，要等到抗體工程技術發展出來之後才能達成，所以整個過程並不容易。一個藥物從研發到進入市場，要經過三期的臨床測試以及審核，通常都需要很久的時間，大約10多年。而Xolair又是過敏與氣喘領域第一個單株抗體藥物，所以FDA審核的特別嚴格，這是很正常的時間。
科：當初Xolair發明的契機以及能夠成為上市藥物的關鍵是什麼？
張：藥物的成功機會有多大？在發展不同的階段，這種可能性會變化。當初在發展Xolair時，是依循著藥理：IgE是過敏反應的中介，所以如果能中和IgE，那麼應該可以阻斷過敏反應，而使用抗體中和應該是個好方法。這個想法一開始雖然有很多人不相信，但是在最初發展階段，我們相信就有10%或更高的成功機率（編按：以此階段的藥物研發而言是非常高的）。當然，也有一些主觀的想法來支持。 Xolair這個藥物的對象很特別。IgE雖然是抗體，可是對於正常的免疫功能卻沒有貢獻。所有的文獻都指出IgE與過敏有關，有的則說和寄生蟲疾病相關，但如果深入看這些文獻，內容也是模擬兩可或是彼此衝突。我們的臨床實驗的過程，很小心的回答這個問題，看看使用Xolair是否會使寄生蟲病增加。目前已經有五萬人使用Xolair，有些病人使用將近兩年，並沒有增加寄生蟲病的感染，這項發現也是非常重要的。
科：Xolair非常昂貴，一年醫療費用需要一萬美元以上，這是研發成本還是製作成本造成的？如果市場擴大，價格是否能降低？
張：這個藥物研發了10多年，研發成本的確很高，大約在五億美元以上。另外在製造上，抗體藥物無法直接以化學方式合成，必須經由動物細胞培養才能得到，這也使得製造成本提高很多。其實這個價格也考慮到市場，如果太高，再有效的藥物也賣不出去。目前已經有五萬人使用Xolair，不過這只佔可用Xolair的嚴重氣喘病患的一小部份而已。在美國，雖然是由保險公司付款，但是因為這個藥物並不便宜，通常是最嚴重且其他藥物（如類固醇藥物）都沒有效果時才使用，這類病人每年的醫療費用大約是五萬美元。如果價格能夠降低，當然能使更多人受惠。不過製藥公司有一定的策略，我不願意去猜測。身為科學家，我當然希望藥物價格能降低，嘉惠更多病人。目前使用的細胞培養方式，是很花錢的。現在有幾種製造單株抗體的新方法正在發展，如果成功的話，製程改變，說不定可能降低成本。
科：除了目前正在銷售的Xolair之外，您的公司Tanox還有一些藥物正在研發，請問這些藥物的功能有哪些？
張：有一種非常高親合力（high-affinity）的抗IgE的IgG，用量可以更少，是我們正在發展的。另外一種是能夠與細胞膜蛋白CD4結合的抗體。CD4表面有四個功能區（domain），這種抗體能夠與其中第二個功能區結合。抗體與CD4結合後，愛滋病毒就無法與CD4結合而感染白血球了。這種抗體可以用來治療雞尾酒療法失效的病人，這是新的需求，我們公司很看好這個藥物，大約今年9月可以完成臨床第二期試驗。
另外，目前Xolair已經核准適用的範圍是12歲至成年人的嚴重性氣喘，但是其實兒童氣喘是亟需解決的問題，我們正在申請增廣Xolair適用症的範圍。在美國與歐洲，有許多兒童對花生過敏，只要半粒花生就會引發休克（非常嚴重的過敏反應所引起的）。這樣敏感的兒童，通常會給家庭蒙上一層陰影，因為不知道小孩子出去什麼時候會遇到過敏原而休克。通常這些兒童上下學時，家長都得親自接送，就是怕小孩發生意外。這樣的保護，不但影響家庭，也使得兒童的發展不正常。在美國大城小鎮，這些家長會組成互助會，一起保護小孩。但是如果Xaloir能夠用在12歲以下的兒童，不但能減輕小孩的痛苦，也解除家長的負擔。目前Tanox公司及其合作夥伴，諾華和基因科技公司，正在積極發展Xolair在這些其他適用症的應用。
科：在Tanox今年的財報中，第一季虧損2000萬美元，第二季虧損500萬美元，目前Xolair是你們唯一的產品，其他的仍在研發，這樣的虧損如何才能承受？怎樣才能打平？這在生物科技產業中正常嗎？
張：今年虧損的主要的原因是買了一個小公司，而且我們公司成立到現在都還未進入盈餘階段。公司現有150~60人，每年約需5000萬美元支出，目前從Xolair銷售所賺取的權利金還是入不敷出。
科：那麼估計多久才能打平？多久才能回收呢？
張：這要看公司這幾年對發展新產品的企圖心有多大，這是風險與潛力之間的平衡，不可以因為想要發展更多產品就花更多錢。今年Xolair的銷售額大約是3~4億美元，所以我們應該可以拿到大約3000萬美元的權利金，這在新藥中成長算很快的。明年的營業額有人估計會成長到7億美元，因為歐洲可能將會核准Xolair上市。美國、日本和歐洲比較容忍高價位的藥物。如果明年維持5000萬美元的支出，那麼就會有利潤了。我是董事之一，也是主要股東，我認為公司經營過這麼久之後，應該有獲利了。
科：當初創立Tanox，曾接受創投公司的協助嗎？
張：有的。
科：創投公司除了資金的投入外，也支援經管人才嗎？
張：以我們的情況而言，他們只提供資金，沒有提供經理人才。我們只接受了一家創投公司的資金，該公司的總經理曾經擔任過我們的董事，給予一些指導，不過後來他們認為Tanox有自己的文化與策略，讓我們放手去做，所以後來就退出了。
從學術邁向產業
科：您原來是讀化學的，後來怎樣會轉而研究免疫學？
張：1969~1970年我大四時，開始協助蛇毒蛋白的結晶，當時就是取蛋白質養成結晶，然後做X光繞射，解析蛋白質的立體結構，我從這個時候就開始學習生物學，後來接觸到分子生物學，覺得非常有趣。大學畢業後，我留下來在清華念研究所，在此期間發表了幾篇論文。碩士畢業後就進入美國哈佛大學念細胞與發展生物學，做的研究是有關蛋白質分解（protein degradation）的現象與機制。這個領域現在非常熱門，不過當初幾乎沒有人在做，大部份人都在做蛋白質合成與其控制的機制。
博士畢業後，我轉到麻省理工學院。那時候免疫學有許多重要的發現，像是單株抗體等，看來免疫學及免疫技術既有趣，又有很大的應用潛力，所以便進入免疫學的領域，博士後研究完成時，在與指導教授期望相違下，沒有和一般人一樣，進入學校取得教職，反而是進入製藥公司，之後才回學校當教授。當初在業界的經驗，對於後來自己成立公司，是非常有幫助的。
科：您在產業界中，曾經遭遇過最大的轉變是什麼？
張：Tanox成立將近20年，我想有好消息的日子很少，大部份的實驗結果都是不如人意的，但是少部份的成功，讓我能夠一直撐下去，因為發展藥物是一個很美的夢。最艱苦的時段是1993~1996年。我們的藥物1987年開始發展，1989年準藥物發展出來後，就和一些大公司談合作，結果在1990年和諾華公司建立合作聯盟。1993年基因科技公司發表論文，也發展一樣的藥物，在華爾街大肆宣揚。不過這種藥物是Tanox先發展的，因此我們就對基因科技公司展開違背互信（trust violation）的訴訟，因為我們當初在提出合作說明的對象中，也包括了基因科技公司，他們知道我們的研究結果，並取得我們的抗體樣本。基因科技公司的策略是，Tanox是小公司，十之八九幾年之後就不見了。我們控告他們，他們也用其他的事情來反控我們。這個事件造成我們三位董事撤出。當時的情況，很多外部的人都認為我們玩完了，但是我們還是支撐下去。到了1995年底，我們在歐洲與美國的專利都拿到了。那時基因科技公司就算贏了違背互信的官司，還是得不到專利，如果要再打專利的官司，又沒有什麼勝算，因此就反過來與我們尋求和解與合作，投入資金。



【心得感想】

還是不要生病比較好,吃藥對身體都不好,要靠身體自身的抵抗力

感謝大大提供實用的醫藥資訊,使小弟獲益良多!