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清华大学生命科学系教授张子文，发明了第一个上市的过敏抗体药物Xolair。近几年来抗体药物前景看好，为此《科学人》特邀张子文教授畅谈抗体药物，以及台湾的生物科技前景。
科学人（以下简称「科」）：生物科技产业是目前最耀眼的明星产业之一，而其中的抗体药物在种类与使用量上，这几年来增加得很快，这类药物的前景如何？
张子文（以下简称「张」）：以往，在制药与生技的领域，用于发展小分子药物的经费远高于生技药物，但是获得美国食品及药物管理局（FDA）通过的新药，生技药物（主要是蛋白质药物）却占了一半以上，换句话说，发展生技药物是比较有效率的。这些生技药物中，有一半是抗体药物，所以抗体药物是所有药物中很不可忽视的。而且像是以前无法治疗疾病，例如风湿性关节炎、气喘和某些癌症等，现在都可以用抗体来治疗。目前销售抗体药物Xolair的基因科技公司（Genentech），在制药公司中以市值来看，已经挤进世界前10大。在这10大公司中，大多是有百年历史的，像是默克（Merck）、葛兰素（GlaxoSmithKline）等。这些大公司销售的药物种类很多。相较之下，基因科技公司只销售几种药物而已。所以基因科技公司所销售的药物，大部份的销售量都是很大或受到重视，才会这样。这样看来，这个市场是很大的。
科：在〈奈米抗体〉中提到来自骆驼的抗体及其应用。您对这项发现以及应用有什么看法？来自骆驼的奈米抗体和传统的抗体相较之下，各有什么优劣之处？
张：用抗体的片段来当药物，以前也有人尝试，至于骆驼的特殊抗体当然是一个很新的发现，不过，抗体片段的半衰期只有数小时到一、两天，能发挥药效的时间比较短。来自骆驼、没有轻链的抗体，片段会小很多，不过〈奈米抗体〉文中并没有提到这种抗体片段半衰期是多少。一般来说，片段越小半衰期越短。另外，虽然文中也有提到，不过蛋白质药物应该是无法口服使用的，因为胃中的酵素会消化蛋白质。胰岛素也是小蛋白质，很久之前就发展用来治疗糖尿病，但是到目前都还无法口服。
抗体药物上市之路
科：单株抗体发明迄今，已经将近30年，当初许多人都寄予厚望，但是抗体药物却过了10多年才上市，为什么呢？而您研发的Xolair从研究室进入市场，花了将近20年的时间，很多殷切期盼新药的人，很想知道为什么需要那么久的时间？
张：一般药物从发现到上市，通常需要15年以上。抗癌症和爱滋病药物，FDA审查的速度才会比较快；另外，将原有的药物改良成新药，也比较快。气喘和过敏属于慢性疾病，所以审查过程就比较久。抗IgE的药物是很新的观念，学界与临床医生很多人持反对意见，因此FDA审查得特别严格，在审核的过程中还曾一度遭到退回，认为实验数据不够，要补资料，这再进行实验，又是几年。FDA的意思是，将来使用这种药物的人很多，因此要更严格。
单株抗体最初是从小鼠得到的，不过后来发现以小鼠为来源的抗体药物，在注射多次之后，会引发人类的免疫反应，也就是人体会产生能辨认小鼠抗体的抗体，把来自小鼠的抗体中和掉了。所以，单株抗体都要人源化，也就是让它变成非常近似人类的抗体，才能当成药物，而这个过程，要等到抗体工程技术发展出来之后才能达成，所以整个过程并不容易。一个药物从研发到进入市场，要经过三期的临床测试以及审核，通常都需要很久的时间，大约10多年。而Xolair又是过敏与气喘领域第一个单株抗体药物，所以FDA审核的特别严格，这是很正常的时间。
科：当初Xolair发明的契机以及能够成为上市药物的关键是什么？
张：药物的成功机会有多大？在发展不同的阶段，这种可能性会变化。当初在发展Xolair时，是依循着药理：IgE是过敏反应的中介，所以如果能中和IgE，那么应该可以阻断过敏反应，而使用抗体中和应该是个好方法。这个想法一开始虽然有很多人不相信，但是在最初发展阶段，我们相信就有10%或更高的成功机率（编按：以此阶段的药物研发而言是非常高的）。当然，也有一些主观的想法来支持。 Xolair这个药物的对象很特别。IgE虽然是抗体，可是对于正常的免疫功能却没有贡献。所有的文献都指出IgE与过敏有关，有的则说和寄生虫疾病相关，但如果深入看这些文献，内容也是模拟两可或是彼此冲突。我们的临床实验的过程，很小心的回答这个问题，看看使用Xolair是否会使寄生虫病增加。目前已经有五万人使用Xolair，有些病人使用将近两年，并没有增加寄生虫病的感染，这项发现也是非常重要的。
科：Xolair非常昂贵，一年医疗费用需要一万美元以上，这是研发成本还是制作成本造成的？如果市场扩大，价格是否能降低？
张：这个药物研发了10多年，研发成本的确很高，大约在五亿美元以上。另外在制造上，抗体药物无法直接以化学方式合成，必须经由动物细胞培养才能得到，这也使得制造成本提高很多。其实这个价格也考虑到市场，如果太高，再有效的药物也卖不出去。目前已经有五万人使用Xolair，不过这只占可用Xolair的严重气喘病患的一小部份而已。在美国，虽然是由保险公司付款，但是因为这个药物并不便宜，通常是最严重且其他药物（如类固醇药物）都没有效果时才使用，这类病人每年的医疗费用大约是五万美元。如果价格能够降低，当然能使更多人受惠。不过制药公司有一定的策略，我不愿意去猜测。身为科学家，我当然希望药物价格能降低，嘉惠更多病人。目前使用的细胞培养方式，是很花钱的。现在有几种制造单株抗体的新方法正在发展，如果成功的话，制程改变，说不定可能降低成本。
科：除了目前正在销售的Xolair之外，您的公司Tanox还有一些药物正在研发，请问这些药物的功能有哪些？
张：有一种非常高亲合力（high-affinity）的抗IgE的IgG，用量可以更少，是我们正在发展的。另外一种是能够与细胞膜蛋白CD4结合的抗体。CD4表面有四个功能区（domain），这种抗体能够与其中第二个功能区结合。抗体与CD4结合后，爱滋病毒就无法与CD4结合而感染白血球了。这种抗体可以用来治疗鸡尾酒疗法失效的病人，这是新的需求，我们公司很看好这个药物，大约今年9月可以完成临床第二期试验。
另外，目前Xolair已经核准适用的范围是12岁至成年人的严重性气喘，但是其实儿童气喘是亟需解决的问题，我们正在申请增广Xolair适用症的范围。在美国与欧洲，有许多儿童对花生过敏，只要半粒花生就会引发休克（非常严重的过敏反应所引起的）。这样敏感的儿童，通常会给家庭蒙上一层阴影，因为不知道小孩子出去什么时候会遇到过敏原而休克。通常这些儿童上下学时，家长都得亲自接送，就是怕小孩发生意外。这样的保护，不但影响家庭，也使得儿童的发展不正常。在美国大城小镇，这些家长会组成互助会，一起保护小孩。但是如果Xaloir能够用在12岁以下的儿童，不但能减轻小孩的痛苦，也解除家长的负担。目前Tanox公司及其合作伙伴，诺华和基因科技公司，正在积极发展Xolair在这些其他适用症的应用。
科：在Tanox今年的财报中，第一季亏损2000万美元，第二季亏损500万美元，目前Xolair是你们唯一的产品，其他的仍在研发，这样的亏损如何才能承受？怎样才能打平？这在生物科技产业中正常吗？
张：今年亏损的主要的原因是买了一个小公司，而且我们公司成立到现在都还未进入盈余阶段。公司现有150~60人，每年约需5000万美元支出，目前从Xolair销售所赚取的权利金还是入不敷出。
科：那么估计多久才能打平？多久才能回收呢？
张：这要看公司这几年对发展新产品的企图心有多大，这是风险与潜力之间的平衡，不可以因为想要发展更多产品就花更多钱。今年Xolair的销售额大约是3~4亿美元，所以我们应该可以拿到大约3000万美元的权利金，这在新药中成长算很快的。明年的营业额有人估计会成长到7亿美元，因为欧洲可能将会核准Xolair上市。美国、日本和欧洲比较容忍高价位的药物。如果明年维持5000万美元的支出，那么就会有利润了。我是董事之一，也是主要股东，我认为公司经营过这么久之后，应该有获利了。
科：当初创立Tanox，曾接受创投公司的协助吗？
张：有的。
科：创投公司除了资金的投入外，也支援经管人才吗？
张：以我们的情况而言，他们只提供资金，没有提供经理人才。我们只接受了一家创投公司的资金，该公司的总经理曾经担任过我们的董事，给予一些指导，不过后来他们认为Tanox有自己的文化与策略，让我们放手去做，所以后来就退出了。
从学术迈向产业
科：您原来是读化学的，后来怎样会转而研究免疫学？
张：1969~1970年我大四时，开始协助蛇毒蛋白的结晶，当时就是取蛋白质养成结晶，然后做X光绕射，解析蛋白质的立体结构，我从这个时候就开始学习生物学，后来接触到分子生物学，觉得非常有趣。大学毕业后，我留下来在清华念研究所，在此期间发表了几篇论文。硕士毕业后就进入美国哈佛大学念细胞与发展生物学，做的研究是有关蛋白质分解（protein degradation）的现象与机制。这个领域现在非常热门，不过当初几乎没有人在做，大部份人都在做蛋白质合成与其控制的机制。
博士毕业后，我转到麻省理工学院。那时候免疫学有许多重要的发现，像是单株抗体等，看来免疫学及免疫技术既有趣，又有很大的应用潜力，所以便进入免疫学的领域，博士后研究完成时，在与指导教授期望相违下，没有和一般人一样，进入学校取得教职，反而是进入制药公司，之后才回学校当教授。当初在业界的经验，对于后来自己成立公司，是非常有帮助的。
科：您在产业界中，曾经遭遇过最大的转变是什么？
张：Tanox成立将近20年，我想有好消息的日子很少，大部份的实验结果都是不如人意的，但是少部份的成功，让我能够一直撑下去，因为发展药物是一个很美的梦。最艰苦的时段是1993~1996年。我们的药物1987年开始发展，1989年准药物发展出来后，就和一些大公司谈合作，结果在1990年和诺华公司建立合作联盟。1993年基因科技公司发表论文，也发展一样的药物，在华尔街大肆宣扬。不过这种药物是Tanox先发展的，因此我们就对基因科技公司展开违背互信（trust violation）的诉讼，因为我们当初在提出合作说明的对象中，也包括了基因科技公司，他们知道我们的研究结果，并取得我们的抗体样本。基因科技公司的策略是，Tanox是小公司，十之八九几年之后就不见了。我们控告他们，他们也用其他的事情来反控我们。这个事件造成我们三位董事撤出。当时的情况，很多外部的人都认为我们玩完了，但是我们还是支撑下去。到了1995年底，我们在欧洲与美国的专利都拿到了。那时基因科技公司就算赢了违背互信的官司，还是得不到专利，如果要再打专利的官司，又没有什么胜算，因此就反过来与我们寻求和解与合作，投入资金。



【心得感想】

还是不要生病比较好,吃药对身体都不好,要靠身体自身的抵抗力

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