思考干细胞--研究、临床应用与产业化

提起“生物工程”，人们最熟悉的词儿当数“基因”，而如今最热门的词儿当数“干细胞”。自从美国《科学》杂志1999年和2000年连续两次将干细胞生物学和干细胞生物工程评为世界十大科学成就之首，这个领域就成了国内外医学和生物学研究的热点。有机构预测，在未来20年内，干细胞医疗的全球市场规模将每年以数千亿美元计。面对巨大商机，国外许多高风险投资金融机构纷纷介入，短短几年，已有数十家以干细胞研究与应用为主体的生物公司上市或成立，干细胞概念的股票也一路飙升。我国虽然起步较晚，目前积累的原着论文也有近300篇，有关干细胞研究的报道在媒体上频频曝光。

为了弄清“干细胞”的来龙去脉，7月份，记者先后采访了北京大学干细胞医学研究应用中心主任李凌松教授和中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所所长、血液病医院院长韩忠朝教授。这两位海外归来的“长江学者奖励计划”特聘教授，各有不同的主攻方向，都有投资者的支援，一位正准备建立成体干细胞库，一位正在建设血液干细胞库。

在干细胞研究领域，我们和西方国家处在比较接近的起跑线上，中国最有可能完成科学上的原创性贡献
今年初，记者曾在一次学术研讨会上听过李凌松教授的报告，得知当时北大已实现了角膜干细胞体外扩增、非分化传代，并应用人工培养的干细胞成功地为患者进行了角膜移植，达到国际先进水平。这次记者就是想了解北大的最新进展。不料李教授很低调地说：“我们的干细胞角膜移植的确已经成功了十几例，但目前还不具备统计学上的意义，公开宣传为时过早。一项研究刚刚成功一两例就大肆炒作，不是对科学负责的态度。目前应该注意的问题是，让广大群众明白‘干细胞’究竟是怎么回事，什么时候才能真正用于疾病的治疗，避免一哄而起的商业炒作；同时加强干细胞伦理、道德的研究，制定相应的规范和法律，坚决防止干细胞的滥用可能给人类社会带来的各种新问题。”

李教授介绍说，干细胞（stemcells）的“干”是树干的干，这是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。从理论上说，干细胞技术能治疗各种疾病，将导致一场医学革命。人们希望用干细胞技术来修复受损的细胞和组织，治疗早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病、中风和脊柱损伤等一系列疾病。

根据其发育阶段，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞的分化和增殖构成动物发育的基础，即由单个受精卵发育成为具有各种组织器官的个体；成体干细胞的进一步分化则是成年动物体内组织和器官修复再生的基础。而所谓的干细胞生物工程是指在体外对干细胞进行操作，包括体外增殖、定向诱导、横向分化、基因修饰和组织成形等。

胚胎干细胞是最早期的未分化细胞，从理论上讲，它具有“全能性”，可以分化成各种组织细胞，形成各种器官。当受精卵分裂发育成囊胚时，将内细胞团分离出来进行培养，在一定条件下，这些细胞既可在体外“无限期”地增殖传代，同时还保持其全能性。早在1970年，小鼠胚胎干细胞就可以成功地在体外进行培养。人的胚胎干细胞的体外培养1998年才获得成功。然而，从胚胎干细胞向不同组织细胞“定向分化”的条件还没搞清楚，从而限制了胚胎干细胞的临床应用。干细胞研究的主要课题之一就是要弄清胚胎干细胞发育的调控机制。

人体几乎所有组织都存在成体干细胞。成体干细胞已经有相当程度的分化，如果不受外加条件的影响，一种组织的成体干细胞倾向于分化成该组织的各种细胞，比如造血干细胞在体内自动分化成各种血细胞。干细胞研究的热点之一就是如何更有效地分离、纯化成体干细胞。

在特定的外加条件下，一种组织的成体干细胞可以“横向分化”成其他组织的功能细胞。比如造血干细胞可以分化成神经细胞和肝细胞；间充质干细胞可以分化成神经、肌肉、软骨和骨等多种细胞。最近科学家从脂肪组织中分离到干细胞，它在一定条件下可以分化成神经细胞。这使得利用病人自身健康组织的干细胞来修复病损组织，“自己拯救自己”成为可能。干细胞研究的另一个主要课题就是探讨成体干细胞“横向分化”的机制。

由于干细胞研究的关键技术只是在最近两三年才得以突破，我们和西方国家处在比较接近的起跑线上，在这一领域，中国最有可能完成科学上的原创性贡献。

干细胞技术离临床应用有多远
李教授说，用干细胞技术治疗疾病，首先要解决四个问题：一、干细胞的来源；二、如何把干细胞转化成病人所需的功能细胞；三、如何克服免疫排斥；四、如何诱导干细胞形成一个具有一定解剖结构的脏器。对于以上问题，虽然已经做了大量的研究工作，但是目前还没有很好的解决方法。

从理论上讲，胚胎干细胞是干细胞的最丰富的来源。但是，因为不同个体来源的胚胎干细胞其组织相容性抗原不尽相同，而配型不合的细胞移植必然会引起免疫排斥。另外，由于胚胎干细胞向各种组织功能细胞的转化条件尚不明了，因此，利用胚胎干细胞治疗疾病大概还需要相当长的时间。

用核移植技术建立病人胚胎干细胞系是克服组织配型困难的理想办法。首先把卵母细胞的核去除，然后把病人的体细胞核分离出来并注射到去核卵母细胞中，相当于“克隆”的第一步。因为细胞质的状态可以决定细胞核的功能，这样构建的杂核细胞既富有胚胎干细胞的特性，又具有与病人相同的组织配型，可以满足临床移植的需要。但是，如何将杂核的胚胎干细胞定向分化为成熟的功能细胞仍然是一个悬而未决的问题。此外，采用换核技术建立胚胎干细胞系不可能在短时间内完成，这项技术作为临床手段有一定的局限性。

干细胞技术应用于临床的三个阶段
一、把一种组织的成体干细胞直接移植给相应组织坏损的病人。血液系统干细胞的研究已经有几十年的历史，大家熟悉的“骨髓移植”治疗白血病，实际就是移植造血干细胞。瑞典神经学家及其同事应用从流产胎儿脑中分离的神经组织细胞，移植入病人的脑中来治疗帕金森症，对一个术后10年的病人进行跟踪研究，发现移植的神经元仍然存活并继续产生多巴胺，病人的症状明显改善。我们已经建立了从流产胎儿的组织中分离各种组织成体干细胞的技术，准备在几年内建立一个包含4万份不同组织配型的成体干细胞库，就可以基本满足干细胞移植的配型需要。因为成体干细胞已经经过一定程度的分化，具有相对的“组织特异性”，因此可以直接用来修复相应的坏死组织。但是，如何在体外扩增成体干细胞以提供充足的移植细胞，是应用这一技术的关键。最近有多家实验室在体外成功地扩增了造血干细胞，如果其他组织的成体干细胞也可以通过类似的方法进行扩增，那么利用成体干细胞治疗疾病就有望在临床中率先实施。
二、如果掌握了干细胞分化的条件，就可以在体外对干细胞进行诱导，使之“定向”分化成所需要的细胞。对于某些遗传性疾病，还可以对干细胞进行基因修饰。将经过“定向分化”或“基因修饰”后的干细胞进行筛选后，把“合格”的细胞移植给病人，这两种方法都属于“细胞替代”。做一个乐观的估计，大概需要三到五年，“细胞替代”技术可望用于糖尿病、帕金森病等因某种细胞死亡而引起的活性因数缺乏疾病。
三、对于那些固体器官严重坏死的疾病，必须进行“器官替代”。干细胞技术的理想阶段就是希望在体外进行“器官克隆”以供病人移植。虽然“器官克隆”已经不是陌生的名词，但真正在体外形成一个具有空间结构，有正常血液供应、神经分布和正常生理功能的人体器官，绝不是五、六年就能实现的。所以，“器官克隆”还是一个“美好的愿望”。这个愿望最终一定能实现，但目前没有人能拿出准确的时间表。

上市公司和科研排头兵的强强联合，表明干细胞研究成果的产业化在中国同样具有巨大商机
记者得知，国家计委重大专项基金“干细胞工程产品产业化基地”去年10月落户天津，由协和干细胞基因工程公司承担建设，而协和公司是位于天津的中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院与上市公司上海望春花集团、华银投资公司三方共同出资组建的，1亿元注册资本已经到位。记者来到血研所，问所院长韩忠朝教授：“干细胞技术现在虽然在国际上很热门，但毕竟属于基础科研专案，需要钜额投资，而且很可能短期内得不到回报。一段时间以后，投资者会不会失去信心，重现‘网路经济’的泡沫？”

这位从法国归来的博士生导师却显得胸有成竹，他笑眯眯地算起了投资帐，结论是：回报不会太慢。
他首先纠正了记者关于“基础科研专案”的观点，说：干细胞的来源有胚胎、胎儿组织、脐带血、骨髓等等，按发育阶段可划分为胚胎干细胞和成体干细胞两类。从分化潜能划分，有全能干细胞、亚全能干细胞、多能干细胞和相对定向干细胞。受精卵发育两周以内的胚胎干细胞属于全能阶段，两周以后就属于亚全能成体干细胞阶段了。出生后，人体内仍然存在亚全能和多能干细胞。要了解胚胎干细胞发育分化的每个过程及其机制，是一项“破解天书”的巨大工程。胚胎干细胞目前看不出什么市场前景，属于基础科研专案，需要国家扶植。而成体干细胞技术，已经陆续进入临床应用阶段，尤其是造血组织（骨髓、脐血和外周血）干细胞技术已经比较成熟，属于应用科学范围了。

他说，血研所成立于1957年，是国内最大的集医、教、研、产于一体的血液学基础与临床科研单位。血液病医院有300张病床，医院就诊的患者90％来自全国各地，还拥有药厂、试剂公司以及生物技术公司。目前这里承担着科技部攀登计划“干细胞研究”专案等国家级课题近50项，实验血液学国家重点实验室也设在这里，是当之无愧的。首例国内急性白血病自体骨髓移植（1986年）、首例单克隆抗体净化急性淋巴细胞白血病骨髓移植成功（1990年）、首例国内造血干细胞体外扩增移植成功（1993年）……都是这里完成的。现在所里有上亿元的固定资产、仪器设备，干细胞相关专业人员200多人，硬体都是现成的，不需要重新投资。造血组织干细胞来源广、容易采集、不涉及伦理问题。实验证明，造血组织干细胞，特别是骨髓源的干细胞能横向转化成多种组织细胞。从造血组织干细胞着手，也能通过培养进行分化诱导获得许多其他组织。我们的战略是以造血组织干细胞技术的临床应用为基础，再向胚胎干细胞和其他种类的干细胞领域进军，充分发挥规模效益，实现滚动发展。

上海望春花集团是全国第一家、也是目前唯一一家涉足干细胞产业的上市公司。国家有关部门正酝酿出台一系列扶持生物技术产业的优惠政策，这给投资生物技术上游产业的望春花创造了新的利润增长点。今年5月，协和与望春花又宣布，拟共同组建注册资本5000万元的协和干细胞库公司、注册资本1亿元的协和血液病医院，目标是实现从干细胞库、生物工程产品到移植治疗的一体化。

这个目前国内规模最大、符合国际标准的干细胞库正在建设中，计划容量50万份，主要储存脐血干细胞。其中包括我国第一家自体脐血干细胞库，受新生儿父母的委托保存脐带血，为将来孩子本人或亲属需要时做储备，现在已经存了200多份，正在建立全国性的采集、运输脐血的服务网路。自体库是收费的，存20年的总费用是两万元左右，随着储存量的增加逐步扩大库容，这一块儿至少不会亏。对于客户来说，目前从国外进口一份配型相合的骨髓或脐带血干细胞制品以供移植，需要1．5?2万美元；在国内寻求一份的费用是4?5万元。目前脐血干细胞移植主要应用于儿童患者，因为一份脐血中所含的干细胞数量较少，不能满足成人患者的需求。假如干细胞能在体外有效扩增，那么脐血干细胞移植就可推广应用于成人，储存者年纪大了，可经常输入一些自体脐血干细胞，使组织能自我更新，保持健康。一份脐血还可以分成若干份以救助他人，并获得一定经济补偿。我们有一项扩增技术，可以使脐血干细胞在体外扩增50倍，已经申请了专利，正在进行动物试验，不久将进入临床试验阶段。如新生儿的父母无力为孩子保存脐带血，可自愿捐赠给脐血库。将来捐赠者需要进行造血干细胞移植时，凭脐血捐赠证书，可优先、优惠得到配型相合的干细胞。

协和公司目前的主要业务是：干细胞工程产品和基因工程药物研发、生产、销售；单克隆抗体及基因诊疗技术的研发、生产、销售；高科技保健品的研发、生产、销售。将来的目标是建成世界领先水平的科研开发中心、产业化生产基地。

韩教授笑眯眯地说：“在产业化方面，我们比别人先走了几步。”
韩教授接着说：“我们在战略上是把产业化当作一个系统工程来做，而不是单一的谈某个产品。整个干细胞基地的第一期投资是1个亿，二期是5个亿，不久将又有两家上市企业加入投资，连同相关专案，总共能达到20?30亿，这说明投资者对我们的科研开发实力非常有信心。”

谈到干细胞研究时，韩教授提出这样一个观点：了解胚胎干细胞的分化机制和过程，对于人类认识生命、认识自己是必要的，但是想要通过定向诱导，达到定制器官的目的，在临床上有一定意义，但应用前景不会太大。等器官彻底坏了再换是下策，应该是发现机体有了病变，就用经过修饰的干细胞导入的方式进行修复。

记者得知，我国有好几家重要实验室都在进行干细胞研究。现在国际上竞争非常激烈，一些大的医药企业投资动辄以十亿美元计。如何把我国这方面的科研力量集中起来分工协作，避免各自为政、重复劳动？

韩教授说，希望国家有关主管部门能扶持干细胞事业，通过促进专案合作和市场机制把这件事统一起来，制定统一的技术标准，实行资讯、利益共用，以促进我国干细胞事业的健康发展。如果我们不采取有效措施，不搞强强联合、分工协作，不摒弃低水平重复的话，我们将错失机遇。如果干细胞的关键技术被国外公司垄断，将来中国老百姓将会为治疗很多疾病付出高昂的费用。



大陆有人力物力，欧美日有资金，如国台湾不加紧研究，我想将来台湾的老百姓也将会为治疗很多疾病付出高昂的费用。


文章来源:http://www.stemcell.cn/news/cn/news.j...1&news_id=100553