呼叫清道夫
细胞自杀是生物体发育的重要步骤，然而，要谁来清理尸体？
撰文╱张孟媛
凋亡的淋巴细胞（红色）被扮演清道夫角色的巨噬细胞（绿色）给一一吞下@Mike Jaynes
有生就有死，是自然界不变的定律。你的身体虽然随时都在分裂新的细胞，却同时也有许多细胞死去。不过别紧张，这些细胞的死亡，都是按照生物体发育的剧本演出，在生长、分裂、分化到一定的阶段时，它们即在特定的时间点死去，也就是所谓「计画性细胞死亡」（programmed cell death），或称「细胞凋亡」（apoptosis）。
人体一天中，大约会有10亿个细胞进行计画性细胞死亡，既然细胞凋亡这么频繁，那么，应该如何处理身体里的细胞尸体呢？这可是个重要的问题，因为如果任凭死去的细胞堆积在身体内而不处理，细胞坏死后分泌的毒素，可能会引发发炎反应，造成某些器官功能异常。此外，它还可能引起复杂的自体免疫反应，导致「全身性红斑性狼疮」（systemic lupus erythematosus）之类的疾病。现在，科学家已经逐渐了解细胞清道夫如何运作。台湾大学分子与细胞生物研究所的吴益群等人，在2003年11月28日出刊的《科学》便发表了最新的重大突破，她以线虫（
Caenorhabditis elegans）为实验材料，确认了辨识、清除死细胞的机制。
细胞凋亡后的细胞尸体，通常是由「专业的」吞噬细胞，例如巨噬细胞、树突细胞负责清理；其他如纤维母细胞、上皮细胞、内皮细胞等，也有吞噬死细胞的清理能力。但是刚刚启动凋亡程式的细胞尸体，大多还维持着细胞的完整性，看起来和正常的细胞没两样；扮演清道夫角色的吞噬细胞，要如何辨识出这些该清理掉的尸体、并展开吞噬的行动？
关于吞噬细胞如何辨识细胞尸体的问题，在1992年时由美国国家犹太医学暨研究中心的法德克（Valerie A. Fadok）等人解开。她发现，在细胞凋亡的过程中，细胞膜的磷脂质分布会发生改变，藉此通知吞噬细胞：「来吃我吧！」
构成细胞膜的磷脂质主要有三种，分别为磷脂醯胆碱（phosphatidylcholine）、磷脂醯乙醇胺（phosphatidylethanolamine）与磷脂醯丝胺酸（phosphatidylserine, PS）；它们以亲水端在外、疏水端在内的方式，形成双层磷脂质，构成了细胞膜。在正常的细胞膜中，PS只分布在双层磷脂质的内层，但是一旦启动细胞凋亡机制，细胞膜的这种不对称性立刻消失，PS跑到外层磷脂质。法德克认为这可能就是呼叫清道夫的讯号，而且吞噬细胞表面也一定有相对应的讯号受体。之后，科学家也陆续发现凋亡的细胞在细胞膜上出现的微妙变化，例如细胞表面的蛋白质CD31构形发生改变、细胞膜带了正电荷等等；但研究显示，PS分布的改变，可能才是凋亡细胞呼叫吞噬细胞的最重要讯号。
2000年，法德克等人终于找到PS受体（phosphatidylserine receptor, PSR）的基因，将之转植在B淋巴球或T淋巴球上，可表现出对凋亡细胞PS的专一性。接下来的工作，似乎就是证明PSR如何让吞噬细胞张开大嘴，清理细胞尸体了！
这方面的研究工作，若能在活细胞完成实验观察，将是最明确的证据。1960年代建立起的模式动物线虫，正是研究细胞凋亡的最佳对象。吴益群等人便是以线虫为实验材料，确认了PSR的功能，及其让吞噬细胞展开吞噬动作的分子机制。这项研究的合作团队，包括了法德克、美国科罗拉多大学薛定等人。
显微镜底下的线虫@吴益群
线虫是一种只有一公厘长的小虫，成体全身上下只有959个体细胞。它的每一个细胞是如何分裂来的、何时要进行细胞凋亡，科学家都已经弄得一清二楚；而且它全身透明，在高倍显微镜下，每个细胞都一览无遗。另外，法德克的团队在2000年时也已经发现，线虫PS受体的基因psr-1与人类PSR的基因为同源基因，两者的胺基酸序列相似度达72%。吴益群等人以基因剔除技术，让线虫无法产生PSR-1，结果观察到线虫体内进行计画性死亡所产生的细胞尸体有累积的现象。吴益群等人又以基因转植方式，将人类PSR的基因送入那些线虫体内，结果线虫的细胞辨识与吞噬，又回到正常状态。
线虫胚胎中细胞凋亡后的细胞尸体（箭头指处）@吴益群
吞噬细胞要改变自身形状、吞下细胞尸体，已知有两个讯号调控路径。参与第一条路径的是基因
ced-1、ced-6、ced-7所产生的蛋白质，它们是辨识细胞尸体其他讯号的受体；另一条路径
ced-2、ced-5、ced-10、ced-12的基因产物，则是牵动细胞骨架、引起细胞膜收缩或突出的蛋白质，其中还包括了一种GTP合成酶，会产生GTP，提供细胞形态变化所需的能量。吴益群等人在这次的报告中，同时证实了psr-1是启动第二条路径的上游讯号，它能够引发吞噬细胞变形，进而吞下死细胞。PSR-1和
ced-5、ced-12所产生的蛋白质，也有结合上的专一性。
由于在这一系列的实验中，吴益群观察到psr-1的突变对吞噬功能的影响，并不如第二条调控路径上任一基因的突变，因此她推论，PSR-1并不是
ced-5、ced-12调控路径上的唯一受体。吴益群团队未来的研究方向，将朝向寻找其他讯号的蛋白质受体，希望彻底了解计画性细胞死亡的调控机制。
从简单的线虫到复杂的人类，计画性细胞死亡使用的是同一套剧本。寻找细胞凋亡在两个物种之间的同源基因，将线虫的研究直接延伸到了人类。细胞凋亡机制的确认，对于自体免疫疾病或是癌症的治疗，将可带来新的契机。【本文将刊载于科学人2004年3月号】
本文出处:
http://sa.ylib.com/news/newsshow.a...ocNo=631&CL=15
